Statement zu Gründen für Übergewicht von der Endocrine Society und warum ein Ungleichgewicht von 27 Kalorien einen Unterschied machen kann und warum Insulin nicht DER Faktor ist. Auch geht es um hormonelle Disruptoren, z.B. Bisphenol A

Einleitung:
-trotz Millionen Dollar jedes Jahr, die für Behandlungen ausgegeben werden, ist das Wissen um die Gründe laut ihrer Aussage limitiert
-1 von 3 Amerikanern ist von Übergewicht betroffen
-geschätzt werden 147 Milliarden ausgegeben/Jahr für die Behandlung und die Konsequenzen von Übergewicht/Fettleibigkeit

Es braucht mehr Forschung für Einflussfaktoren auf Übergewicht in Bezug auf:
-Interaktion zwischen Genetik und Umwelt. Zwar wird ein Teil von Übergewicht durch Gene beeinflusst aber Researcher haben noch nicht alle relevanten Gene gefunden, um das Gesamtbild zu verstehen und seine Interaktionen mit der Umwelt und Entwicklungsprozessen

-Stoffe, die das Hormonsystem beeinflussen, wie Bisphenol A

-das Mikrobiom oder Bakterien im Darm und ihre Interaktion mit dem Hormonsystem und Verdauungssystem oder dem Gehirn

-die Gründe hinter den therapeutischen Erfolgen mit der bariatrischen Chirurgie

-die Rolle, die die Ernährungszusammensetzung spielt

-biologische Marker und Vorhersager für Diabetes, Herzerkrankungen und anderen Dinge, die sich durch mehr Gewicht entwickeln können

-die Rolle des sozioökonomischen Status und dem Risiko für Übergewicht

-Brain-Imaging (Gehirnscan), um Appetit und Essverhalten zu verstehen

Weiter in dieser Arbeit:
-mehr Evidenz, dass es um mehr geht als ,,Dicke sind faul‘‘ und ,,sie haben keine Willenskraft‘‘
-Kalorien spielen eine Rolle
-der Mensch ist aus seiner Evolution heraus darauf eingerichtet/eingestellt, Fett zu speichern für sein Überleben und die heutige Umwelt mit leichtem Nahrungszugang (zu Kalorien ohne Limit) trifft auf diese alte Physiologie
-es gibt klare Evidenz für ein gut funktionierendes Energiesystem bei Personen, die ihr Gewicht stabil halten können. Eine observierende Studie mit über 15 000 Frauen zeigte, dass die Teilnehmer (im Schnitt) > 99.5% akkurat waren, wenn es darum ging, Energieaufnahme an Energieverbrauch anzupassen und dies für 10 Jahre (ihr Körper). Die Arbeit geht auf diese interessante Beobachtung ein: Eine Person mit 65 kg kann rund >1 kg zunehmen im Jahr, wenn sie nur 27 Kalorien weniger pro Tag verbraucht. Fettleibigkeit ist ein Ergebnis aus einem vielleicht kleinen, kumulierenden Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch. Und die Gründe für diese Abweichung können genetisch bedingt sein oder durch Entwicklungs-/Umweltfaktoren. -Schlanke oder Übergewichtige, die IHR Gewicht gefunden haben, deren Körper scheint dieses ,,gewohnte‘‘ Gewicht zu verteidigen (Körper, der abnimmt, fährt den Hunger-Drive hoch und Energieverbrauch herunter). Dieser Mechanismus, sehr interessant, bleibt bestehen über Jahre, solange das Gewicht nicht wieder auf das alte Gewicht gehoben wird (Gewicht halten ist also nicht so einfach). Hier scheinen beide Gruppen gleiche Mechanismen zu haben, die das momentane Körperfettlevel erhalten wollen

-Leptin (Hormon, welches Fettzellen ausschütten) – mehr Fett – mehr Leptin – weniger Fett – weniger Leptin: Es wird proportional zur Fettmenge produziert, die wir haben und wirkt z.B. auf Sättigung (einige andere Funktionen)
-Defizit an Leptin führt zu Hyperphagie (gesteigerte Nahrungsaufnahme/Überessen) und Übergewicht bei Mensch und Tier
-ein Ausgleich bei einem Defizit wirkt positiv auf beide Dinge, daher gibt es keine Frage, ob Gewichtserhalt (normales Gewicht) intakte Leptinregulationsmechanismen braucht
-es gibt Personen, die haben genetische Defizite für Leptin oder dessen Rezeptor. Aber die meisten Übergewichtigen haben sehr viel Leptin im System, was dann dafürspricht, dass es hier eine Leptinresistenz geben kann (genug Leptin, sogar sehr viel aber keine Wirkung). Sehr viel Leptin wäre in Theorie nötig, um diese Resistenz zu überwinden oder den Mangel zu beheben (damit es doch wirkt)
-könnte der Körper ein Leptindefizit/Resistenz ausgleichen (Versuch) durch Fettleibigkeit, da Fettzellen es ja ausschütten (Leptin) und mehr Fett dann mehr Leptin bedeutet?
-für Leptinresistenz gibt es keine allgemeingültige Definition und hohe Leptinwerte müssen nicht bedeuten, dass wir eine Resistenz haben
-neue Forschung zeigt, dass die zelluläre Antwort auf Leptin (z.B. Aktivierung von STAT-3 intrazellulär) erhalten ist bei Ratten mit sehr viel Leptin und Gewicht. Die Leptinkonzentration, die nötig wäre für eine Antwort des zentralen Nervensystems, könnte sich von Person zu Person Unterscheiden (beeinflusst durch: Genetik, Entwicklung, vielleicht Ernährung). Somit brauchen einige Übergewichtige einfach vielleicht mehr Leptin (und Körperfett), um Neurokreisläufe zu aktivieren
-evolutionär könnte die Leptinantwort wichtig dafür sein, dass wir Gewichtverlust verhindern (Gehirn bekommt eine Info durch weniger Leptin-Signaling > bei Diät) und Genetik, Umweltfaktoren, Entwicklung könnten das Level des Signalings beeinflussen (Schwellenwert) unter dem dann kompensiert wird (mehr Hunger und weniger Energieverbrauch). Zu dieser Theorie kann man die Möglichkeit anfügen, dass Leptinneurokreisläufe sensitiver sind auf ein Absinken (wenn wir Fett verlieren) als auf einen Anstieg (wir Fett zunehmen)

Ernährungszusammensetzung und ,,Fuel Partitioning‘‘ (Substrate lieber in Muskel oder Fettgewebe?) und Insulin:
-einige Fachleute behaupten, dass die Ernährung über die Wirkung (verschiedene Bestandteile) auf z.B. Insulin (mehr davon) auch ein Mechanismus für Übergewicht wäre (da Insulin z.B. auf die Synthese und Aktivität von Lipoprotein-Lipase (LPL: Enzym in Muskel und Fettgewebe – wichtig für Fettaufnahme, da dieses Enzym durch Spaltung der Fette aus dem Blut aka Triglyceride dafür sorgt, dass die dann in die Zelle können) wirkt
-Menschen mit Mangel an diesem Enzym (genetisch) haben aber z.B. eine normale Fettmasse
-lokal kann LPL (Muskel und Fettgewebe) eine Rolle spielen für Fuel Partitioning (wohin Fetten sollen), ob Fett lieber in Gewebe A oder B soll aber es ist für die Aufnahme von Fettsäuren in das Fettgewebe nicht nötig
-interessant: Einige behaupten sogar, dass dieser Effekt (Fuel Partitioning) eher ein Faktor für Übergewicht sei (oder zusätzlich) als die Kalorienbalance
-besonders Kohlenhydrate (auch Zucker dann) sollen zu einer Hyperinsulinämie (viel Insulin) führen, was über das Fuel Partitioning (siehe oben) Glukose und Fettsäuren eher ins Fettgewebe treibt und zusammen mit weniger Energiesubstraten im Kreislauf soll das zu Übergewicht führen. Diese Mechanismen, zusammen mit einer Wirkung auf den Leberstoffwechsel, soll zu mehr Kalorien führen. Sogar der Energieverbrauch soll sinken. < Kontrovers
-Kritik daran: Wenn isokalorisch angeglichen (Kalorien gleich in Ernährungsvarianten), gibt es wenig Evidenz, dass unterschiedliche Ernährungsstrategien die Körperzusammensetzung beeinflussen (danke Kevin Hall)
-die Arbeit erwähnt, dass sie nicht ausdrücken will, dass Fruktose (Softdrinks) und raffinierte Zucker keine Rolle spielen aber der involvierte Mechanismus ist wahrscheinlich eine exzessive Aufnahme an Kalorien und weniger gewisse nährstoffspezifische-/ oder hormonelle Effekte in Bezug auf das Substrat-Partitioning (hier Fett dann eher ins Fettgewebe gesteckt wird)
-dies suggeriert also, dass die Zusammensetzung der Ernährung per se weniger zu Übergewicht beiträgt als das Ungleichgewicht von Kalorien und Verbrauch
-ja, die Zusammenstellung der Ernährung (Fette und Zucker) kann die Schmackhaftigkeit beeinflussen (palatability) und uns zu hedonistischem Essen (Essen aus anderen Gründen, die nichts mit Energieaufnahme zu tun haben) motivieren aber das hat dann weniger mit Hormonen (Insulin) und Nährstoffleveln zu tun (mehr Infos nötig)
-Kohlenhydrate (via Insulin) sollen die Fettfreisetzung unterdrücken und wie erwähnt Fett in Richtung Fettgewebe (weniger zum Muskel) eher pushen. Manche Wissenschaftler reden sogar davon, dass Punkt 1 (über Fettfreisetzung) zu einem inneren Verhungern/Hungern führen würde ,,internal starvation‘‘, was stoffwechselaktive Organe (Herz, Muskel, Leber) betreffen soll (keine Energie für diese Organe), was dann den Energieverbrauch senken würde und die Nahrungsaufnahme erhöht (da Hungermodus). Kohlenhydrate mit Fett zu ersetzen wäre hier die Logik, da Insulin nicht mehr Fett in der Zelle gefangen hält. Somit wäre die Fettmobilisation wiedergegeben und wir wären geschützt vor mehr Gewicht
-aber dies steht nicht auf stabilem Untergrund, da z.B. Hyperinsulinämie bei Übergewicht mit normalen Fettleveln oder erhöhten Fettleveln im Blut verbunden ist
-ist eine Kalorie eine Kalorie oder können verschiedene Nahrungsquellen uns prädisponieren für Gewichtsaufbau UNABHÄNGIG von den Kalorien?
-dies hat man getestet und hier hat man 17 Personen mit mehr Gewicht auf gleiche Kalorien gesetzt nach einer kohlenhydratreichen Ernährung für 4 Wochen aber dann mit 5% Carbs für 4 Wochen. Der Energieverbrauch erhöhte sich KURZFRISTIG um 100 Kalorien und hier waren weniger Carbs dann auch nicht mit einem signifikanten Fettverlust verbunden
-dieses Ergebnis teilt sich den Trend mit anderen Studien, die zeigen, dass weniger Carbs nicht den Kalorienverbrauch erhöhen, wenn nicht Protein erhöht wird, welches ein wichtiger Co-Faktor zur Bewertung ist
-wird der Kalorienanteil konstant gehalten, scheint die Körperfettansammlung nicht durch größere Veränderungen der Fett-/Kohlenhydratmenge beeinflusst zu werden. Somit sind Kalorien der wichtige Faktor
-eine Review (Effect of low-fat diet interventions versus other diet interventions on long-term weight change in adults: a systematic review and meta-analysis) zu Diäten zeigte ca. 1 kg mehr GEWICHTSverlust für Low-Carb Vs. Low-Fat, was nicht zulässt, dass man eine Diät eher nutzen sollte

Neuronen und unser Gehirn, die satter machen oder den Hunger füttern:
-wir besitzen Neuronen, die unser Essverhalten beeinflussen
-AgRP-Neuronen werden (Hungermacher) bei weniger Kalorien aktiviert (auch durch weniger Leptin/Insulin: Inhibieren diese Neuronen)
-die Aufgaben von Neuronen konnte man im Tierversuch durch das Inhibieren oder selektive Aktivieren beobachten (Aktivierung > Hyperphagie)
-schaltet man die Aktivität ab bei Tieren, entsteht selbst beim Fasten kein Überfressen
-POMC-Neuronen (Sattmacher) schütten einen Stoff aus der die Nahrungsaufnahme senkt (Leptin aktiviert diese Neuronen)
-bei weniger Kalorien – weniger Leptin – weniger Aktivierung – mehr Aktivierung AgRP-Neuronen
-ist hier ein Fehler im System, kann das auf das Gewicht schlagen (Anmerkung: Leptin also stimuliert anorektische Neuronen, die zur mehr α-MSH [Peptidhormon aka Melanozyten-stimulierendes Hormon] führen – es folgt MC4R Bindung [Rezeptor] – beeinflusst Sättigung > bei Leptindefizit oder Fehlern in diesem System kann dies mehr Kalorien fördern

Weitere Hormone
-CCK und GLP-1 (Darmhormone) beeinflussen positiv, wann wir mit der Mahlzeit fertig sind über z.B. den Vagusnerv (Verbindung von Darm und Gehirn – Neuronen)
-im Gehirn finden sich weitere Neuronen, wie CGRP-Neuronen (Funktion für Sättigung und Mahlzeitenstopp), welche durch CCK und GLP-1 aktiviert werden aber ob diese CGRP-Neuronen wichtig sind bei der Entwicklung für Übergewicht ist fraglich aber zeigt, wie komplex das Thema ist und das in der Birne alles funktionieren sollte

Umwelt + Genetik:
-wir haben zwar ein Kontrollsystem aber wir essen nicht nur für Energie oder bis wir Energie aufgeladen haben, so gibt es den Begriff “sensory-specific satiety‘‘, also wir sind beim Chinesen und sind satt und können Fleisch nicht mehr sehen (keine Lust mehr auf Geschmack) aber Eis passt noch rein, da die sensorisch, spezifische Sättigung dafür sozusagen noch nicht 100% gedeckt wurde, es schmeckt ja anders. Oder wir sind gesättigt an Süßen aber noch offen für Dinge, die sauer sind
-Menge und Art der Kalorienquellen kann uns beeinflussen im Essverhalten
-uns können Faktoren, wie Personenanzahl im Raum oder Tellergröße beeinflussen, was Kalorien angeht in einer Mahlzeit
-Zwillingsstudien und Studien mit adoptierten Kindern suggerieren, dass 25-50% des Übergewichtsrisikos vererbbar sind
-viele Genvarianten entdeckt, die mit mehr Gewicht in Verbindung stehen
-Mutationen, z.B. für MC4R (Rezeptor) können auftreten aber sind eher selten, nimmt man an
-es ist wahrscheinliche eine Interaktion von Genvarianten oder eine Interaktion dieser Risikovarianten mit der Umwelt, die Einfluss haben könnte
-gibt es Genvarianten, die vor Übergewicht schützen?
-genetische Faktoren agieren also wahrscheinlich nicht in Isolation, da die Umwelt hier erst zündelt (Lifestyle, Toxine, Veränderungen in Bezug auf Darmbakterien, Übergewicht der Mutter, etc.)
-Mangelernährung der Mutter in den ersten Monaten erhöht wahrscheinlich das Risiko für Übergewicht in Bezug auf das Kind
-Überernährung könnte die Antwort auf Leptin im Gehirn des Kindes beeinflussen
-Überernährung der Mutter beim Stillen könnte die Anzahl an Leptinrezeptoren senken
-Überernährung der Mutter könnte zu einer Hypermethylierung/Hypomethylierung von ,,Promoters‘‘ für Neurohormone und deren Rezeptoren führen (Arbeit an Tieren) mit möglichen Auswirkungen auf das Kind (Gehirn). Anmerkung: Methylierung bedeutet, dass gewisse Genabschnitte auf der DNA deaktiviert werden und somit kann dieser Genabschnitt nicht abgelesen werden und das Produkt, welches produziert werden soll, wird nicht gebildet. So könnten die Effekte von Leptin dann nicht ihre Wirkung erzielen. Hypermethylierung stört hier vielleicht die Bindung von Transkriptionsfaktoren (aktiviert Prozesse) und somit seine Wirkung. Leptin soll ja die Sättigung erhöhen, da es zu mehr sättigenden Faktoren führt aber dafür muss der POMC-Promoter aktiviert werden und hier könnte das Problem dann durch Hypermethylierung an Bindungsseiten für den Transkriptionsfaktor entstehen (Problem mit ,,Sp1 binding to the Pomc promoter, Yang et al., 2009)

Endokrine Disruptoren (Hormonelle Schadstoffe) aka ,,endocrine-disrupting chemicals‘‘ (EDC)
-hier gibt es eine ausführliche Arbeit > the Endocrine Society’s Second Scientific Statement on endocrinedisrupting chemicals. Endocr Rev. 2015
-es werden die Stoffe oft als EDC definiert, die die Wirkung von Hormonen (Testo, Östrogen, etc.) imitieren an Rezeptoren oder das Rezeptorsignal an Zellen ändern
-die Relevanz der Ergebnisse für die Entwicklung von Übergewicht bleibt oft ungewiss
-unsere erhöhte Exposition (hier in USA) gegenüber dieser Stoffe zeigte auch eine Verbindung mit einer höheren Übergewichtsrate (aber eine Verbindung ist noch keine Ursache)
-bekannte Vertreter hier sind Bisphenol A (BPA) und Phthalate aber es gibt auch Dichlordiphenyltrichlorethan (Insektizid), Organochlor-Pestizide, Polychlorbiphenyl
-sie könnten das Kind in der Schwangerschaft anfälliger machen für Übergewicht (,,könnte‘‘)
-perfluorierte Chemikalien (PFC), die z.B. resistenter gegen Wasser, Flecken, etc. machen, können sich im Körper ansammeln für Jahre und könnten an Rezeptoren binden und sie aktivieren (PPAR-alpha oder PPAR-gamma (Regulatoren für die Entstehung von Fettzellen aka Adipogenese)
-es gibt Hinweise, dass PFC die Schilddrüsenfunktion beeinflussen könnte, welche die Energiebalance beeinflussen und weitere Hinweise gibt es, dass PFC die Konzentration an Glucocorticoide erhöhen (dazu gehört Cortisol), da ein Abbauenzym inhibiert wird
-BPA, hier sind Flaschen und Verpackungen der Übertäter u.a.
-die Mutter kann in der Schwangerschaft diesen Stoff an ihr Kind weitgeben, auch via Stillen oder Babyflaschen
-es wirkt ebenso auf PPAR und die Adipogenese und ebenso auf Glucocorticoide
-es kann auch auf einen bestimmten Östrogenrezeptor wirken
-hier ist aber noch viel Infobedarf, da verschiedene Studiendesigns am Menschen zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen
-Zitat der Arbeit: ,, For example, whereas evidence from cross-sectional studies shows a link between urinary BPA concentrations and childhood adiposity (224-226), prospective studies have reported reduced growth at birth or at 2 years of age (with a stronger effect in girls than boys) (227, 228), increased adiposity (229), or no effect (124, 226). In comparison, a link between BPA exposure and behavioral disturbances in boys is a more consistent finding in prospective epidemiological studies (194). Such effects seem worthy of investigation independent of the impact of BPA exposure on obesity risk. Obesity Pathogenesis: An Endocrine Society Scientific Statement

Darmbakterien:
-eine Verbindung zwischen der Zusammensetzung der Darmbakterien und Übergewicht braucht noch eine eindeutige, kausale Verbindung
-eine neuere Analyse zeigte keinen Unterschied zwischen Personen mit mehr oder weniger Gewicht (Looking for a signal in the noise: revisiting obesity and the microbiome. MBio. 2016)
-eine weitere Studie fand keine Evidenz für eine Veränderung der Energiebalance oder für metabolische Veränderungen durch Antibiotika (long term), auch wenn diese Behandlung auf das Mikrobiom wirkte
-mehr Fragen als Antworten

Kosten und Umfeld:
-Lebensmittel, die lecker sind und kalorienreich aber auch meist verarbeitet, sind oft günstig und könnten eher von Personen mit weniger Einkommen gekauft werden
-eine geringere Adipositasrate wurde verbunden mit Standorten, die Fußgängersicherheit bieten; weniger Kriminalität; attraktive Straßen; gepflegte Parks; Häuser in der Nähe von Supermärkten, Straßencafés. Umgekehrt waren Orte mit schlechter Bürgersteigqualität; nahe zu Bars, Spirituosengeschäften, Fast-Food-Läden und die Anwesenheit von Müll, Graffiti (Ergebnisse nicht in allen Studien) verbunden mit einem höheren BMI
-es scheint einen Trend dahingehend zu geben, dass das Einkommen auch Einfluss auf das Gewicht hat

Bewegungsverhalten (NEAT und Sport):
-man schätzt, dass die körperliche Aktivität den Energieverbrauch in den letzten 50 Jahren um 100 Kalorien gesenkt hat (Trends over 5 decades in U.S. occupationrelated physical activity and their associations with obesity. PLoS One. 2011) und körperliche Aktivität macht einen großen Teil des Energieverbrauchs aus.
-mehr Aktivität alleine scheint nicht effektiv für den Gewichtsverlust, auch wenn es zu einer negativen Energiebalance kommt, wie bei weniger Kalorien
-das Energiesystem könnte hier kompensieren bei manchen Personen (man isst mehr)
-NEAT (Non-exercise activity thermogenesis) steht für Alltagsbewegung und dessen Kalorienverbrauch (alle Aktivitäten aber nicht der Sport) und dieser NEAT scheint bei dickeren Menschen tiefer zu sein, so kann Person A laut einer Studie z.B. 138 Kalorien im Alltag verbrauchen und eine andere 685 Kalorien

Rauchen:
-Rauchstopp ist verbunden mit Gewichtsaufbau (Nikotin senkt Nahrungsaufnahme durch seine Wirkung auf Rezeptoren im Gehirn). Aber das wird für Übergewicht wohl kaum reichen, da auch Nichtraucher mehr wiegen

Man sieht, wie zahlreich die Gründe sind und Gründe auch zusammen auftreten. Es gibt bestimmt noch weitere Faktoren. Aber klar, es ist Insulin  ;-)

Quelle:Obesity Pathogenesis: An Endocrine Society Scientific Statement

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